巨噬细胞内含“刹车”蛋白，可防止免疫过度激活，减轻炎症反应

在免疫系统中，巨噬细胞是一线免疫细胞，可检测病原体并在需要时启动炎症反应。但是在炎症过度的情况下，会造成自身免疫性疾病，对身体造成极大的伤害。近日，加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院的研究人员发现一种叫做Girdin的分子（GIV）可阻止巨噬细胞过度反应。

       该研究由加州大学圣地亚哥分校医学院的Pradipta Ghosh教授领导，并于10月14日发表于《美国国家科学院院刊》，题为“TLR4 signaling and macrophage inflammatory responses are dampened by GIV/Girdin”。

       了解巨噬细胞是怎样决定何时全力以赴对抗病原体，以及何时保持镇静，是找到新方法以达到适当平衡的关键，尤其是在炎症过度，例如败血症，结肠炎和其他自身免疫性疾病的情况下。研究人员发现，一种叫做Girdin的分子（GIV）可阻止巨噬细胞过度反应。

       当研究小组从小鼠巨噬细胞中删除了GIV基因时，免疫细胞则迅速对少量活菌或细菌毒素产生过度反应。在那些巨噬细胞中缺乏GIV基因，而且患有结肠炎和败血症的小鼠情况更糟。

       同时，研究人员开发了类似GIV的肽，使它们能够根据指令关闭小鼠的巨噬细胞。当用GIV-模拟肽治疗时，小鼠的炎症反应得到缓解。

       该研究的通讯作者，Pradipta Ghosh教授说：“当一个病人死于败血症时，往往并不是因为细菌入侵而死亡，而是由于其免疫系统对细菌的过度反应。这类似于我们现在看到的由感染新型冠状病毒SARS-CoV-2引起的危险的“细胞因子风暴”类似。巨噬细胞及其产生的细胞因子是人体自身的免疫刺激剂，当数量过多时，弊大于利。”

Ghosh和他的团队深入研究了这一机制，发现GIV蛋白通常会与一种称为Toll样受体4（TLR4）的分子结合。TLR4直接穿过细胞膜，并将碎片留在细胞的内外。在细胞外，TLR4就像一条天线，寻找入侵病原体的迹象。在细胞内部，GIV位于受体的两个“脚”之间。当GIV就位时，GIV将脚分开，什么也不会发生。当GIV被移除时，TLR4脚接触并启动一连串免疫刺激信号。

       Ghosh的GIV模拟肽可以在GIV缺失时代替该蛋白质，从而使双脚分开并使巨噬细胞“平静下来”。

       Ghosh说：“当免疫系统遇到病原体时，免疫系统具有极大的流动性，我们对此感到惊讶。巨噬细胞不需要浪费时间和精力来产生过多过少的GIV蛋白，它们只需移动GIV就可以迅速上调或下调它们的反应，而且这种调节似乎发生在基因转录的水平上。”

       Ghosh和他的团队计划研究确定巨噬细胞静止或被移除以对可信威胁做出反应时，如何将GIV制动器保持在原位的因素。为了进行这些研究，加州大学圣地亚哥分校医学院网络医学研究所最近从美国国立卫生研究院的过敏和传染病研究所获得了500万美元的新拨款。Ghosh与她的同事，加州大学圣地亚哥分校医学院和雅各布斯工程学院的助理教授Debashis Sahoo博士以及加州大学圣地亚哥分校医学院的病理学副教授Soumita Das博士分享了这一拨款。