迄今最大规模乳腺癌蛋白质组学分析：发现新亚型 提出新疗法

近日，贝勒医学院、麻省理工学院和哈佛大学等机构的研究人员通过强大的蛋白质组学分析，深入了解了乳腺癌的生物学复杂性。在此基础上，他们能够对已知的靶标提出更精确的诊断方法，开发侵袭性肿瘤的新治疗方法，并揭示乳腺癌耐药性的新机制。

  该研究于11月18日发表在《Cell》杂志，题为“Proteogenomic Landscape of Breast Cancer Tumorigenesis and Targeted Therapy”。

  蛋白质组学分析将下一代DNA和RNA测序技术与质谱分析相结合，并用计算方法对数据进行综合处理，从而对癌细胞中的蛋白质和蛋白质修饰进行深入、无偏移的定量分析。先前，美国国家癌症研究所临床蛋白质组学肿瘤分析协会（NCI-CPTAC）的研究人员已将这种蛋白质组学方法广泛应用于癌症研究。
  在该研究中，研究人员表示：“重要的是，我们的分析包括磷酸化和乙酰化的鉴定，以揭示单个蛋白质活性信息的蛋白质修饰。先前在乳腺癌中未进行蛋白质乙酰化的研究。这些新方法有望提供新的生物学见解，以解决难于治疗的乳腺癌及其反应的异质性。”
  同时分析遗传密码的变化以及由此产生的蛋白质功能改变，比孤立地分析每个成分，更全面地了解乳腺癌肿瘤内部的状况。
  更精确的数据
  研究人员使用“癌症基因组图谱”中的残留样品对乳腺癌进行了初步的蛋白质组学分析，为蛋白质组学代表乳腺癌图谱研究的进展提供了理论依据。目前的研究向前迈出了的重要一步，它包括使用特定于保留蛋白质修饰的协议收集的组织样本，分析更多的样本，对完全相同的组织片段进行基因组学和蛋白质组学鉴定，并在蛋白质磷酸化、DNA和RNA测定中加入蛋白质乙酰化图谱。近年来，蛋白质基因组分析技术已取得了长足的发展，这些前沿的方法也被应用到了该数据集中。

  研究人员完成了122个治疗初期乳腺癌样本的蛋白质基因组分析。他们的分析产生了大量的数据，包括每个肿瘤内约38000个蛋白质磷酸化位点和近10000个乙酰化位点，以及全外显子和RNA测序，这些都需要先进的计算方法来分析和整合这些信息。研究人员表示：“如今，这类复杂的分析现在通常在大规模蛋白质组学数据集上进行，并且我们正在开发工具使这一过程自动化。”

  研究人员说：“在这里，我们描述了迄今为止最大的一组乳腺癌样本的蛋白质基因组特征，这些样本是专门为这些类型的分析而收集的，最大限度地提高了结果的保真度和准确性。每个肿瘤细胞实际上都有数百个基因组变化。大多数情况下，我们不了解它们在临床或生物学上的意义。我们所阐述的方法能够更深入、更全面地了解每个患者的乳腺癌。”
  确定药物靶标
  例如，分析显示，一些乳腺癌亚型有一些被称为激酶的靶向酶，比其他癌症的磷酸化程度更高，这表明它具有更高的活性，因此更具有靶向性。这些分析包括最近确定的药物靶点，如CDK4/6及其调控背景，以及作为新免疫治疗药物靶点的程序性细胞死亡受体和配体。综合分析还发现了一些新的雌激素受体阳性乳腺癌可以用这些药物治疗。这一点很重要，因为目前这些药物仅限于雌激素受体阴性疾病。
  其他分析对ER +和ER-乳腺癌的代谢脆弱性提出了全新的见解。研究人员表示：“我们对乳腺肿瘤中首个乙酰基蛋白质组的全面分析揭示了乳腺癌亚型特异性代谢的新细节。”
  改善诊断和治疗
  研究人员希望他们的发现能激发乳腺癌科学家探索他们在这项研究中发现的新生物学改变的治疗或诊断潜力。他们还乐观地认为，他们的发现将鼓励人们努力将蛋白质组学转变为一种可在临床上常规用于改善诊断和治疗的癌症分析方法。

  研究人员表示：“我们认为，蛋白质组学方法将继续帮助我们确定新的候选治疗靶标，更好地了解乳腺癌和其他癌症的免疫状况，深入了解反应和耐药性，并朝着实现个性化癌症治疗目标的最终进展迈进。科学是强大而令人兴奋的，但最终，我们可以提供给患者的才是重要的。”