COVID-19大流行继续导致重大疾病和死亡，而治疗方案仍然有限。在一项新的研究中，来自美国圣犹大儿童研究医院的研究人员发现了一种潜在的策略，可以防止COVID-19患者出现危及生命的炎症、肺部损伤和器官衰竭。相关研究结果于2020年11月18日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Synergism of TNF-α and IFN-γ triggers inflammatory cell death, tissue damage, and mortality in SARS-CoV-2 infection and cytokine shock syndromes”。

这些作者在发现与COVID-19相关的过度炎症免疫反应通过触发炎症细胞死亡途径导致小鼠组织损伤和多器官衰竭后，确定了候选药物。他们详细介绍了炎症细胞死亡信号通路如何发挥作用，从而有助于开发潜在的治疗方法来破坏这一过程。

论文通讯作者、圣犹大儿童研究医院免疫学系副主任Thirumala-Devi Kanneganti博士说，“了解驱动这种炎症的途径和机制对于开发有效的治疗策略至关重要。这项研究提供了这种理解。我们还确定了激活炎症细胞死亡途径的特异性细胞因子，在治疗COVID-19和包括败血症在内的其他高致命性疾病方面具有相当大的潜力。”

COVID-19、细胞因子和炎症细胞死亡

COVID-19是由SARS-CoV-2冠状病毒引起的。在不到一年的时间里，这种病毒感染已造成120多万人死亡，另有数百万人患病。

这种病毒感染的特点是血液中多种细胞因子水平升高。这些小分子蛋白主要由免疫细胞分泌，以确保产生限制这种病毒的快速反应。一些细胞因子也会引发炎症。

细胞因子风暴这个短语被用来描述血液中细胞因子水平的急剧升高和其他免疫变化，这些变化在COVID-19、败血症和嗜血细胞淋巴组织细胞病（HLH）等炎症性疾病中也能观察到。但在COVID-19和其他疾病中，启动细胞因子风暴以及随后的炎症、肺损伤和器官衰竭的具体途径尚不清楚。也缺乏全面确定细胞因子风暴的细胞和分子机制。

Kanneganti的研究团队专注于COVID-19患者中的一组精选的升高最大的细胞因子。他们发现，没有一种细胞因子能诱导先天性免疫细胞死亡。

这些作者随后尝试了28种细胞因子组合，发现了仅两种细胞因子的组合诱导了Kanneganti之前描述的一种炎症细胞死亡形式，即细胞广泛凋亡（PANoptosis）。这两种细胞因子是肿瘤坏死因子α（TNF-α）和干扰素γ（IFN-γ）。PANoptosis是一种独特的细胞死亡类型，其特点是协调三种不同的细胞死亡途径---细胞焦亡（pyroptosis）、细胞凋亡（apoptosis）和坏死性凋亡（necroptosis）。PANoptosis通过细胞死亡触发炎症，从而导致更多细胞因子和炎症分子的释放。

这些作者发现，阻断单个细胞死亡途径对阻止TNF-α和IFN-γ引起的细胞死亡是无效的。通过仔细观察组成这些途径的蛋白，他们发现了包括caspase-8和STAT1在内的几种蛋白是PANoptosis对这些细胞因子作出反应所必需的。剔除这些蛋白可以阻断称为巨噬细胞的先天免疫细胞中的PANoptosis。

重新利用TNF-α和IFN-γ阻断剂治疗COVID-19的潜力

鉴于TNF-α和IFN-γ在COVID-19期间产生，并导致炎症细胞死亡，这些作者质疑这些细胞因子是否是导致该疾病的临床表现和致命影响的原因。他们发现，TNF-α和IFN-γ组合引发了组织损伤和炎症，这与COVID-19的症状相似，并伴随着快速死亡。

目前在临床上，针对TNF-α和IFN-γ的中和抗体被用于治疗炎症性疾病。这些作者发现，用这些抗体治疗可以保护小鼠免受SARS-CoV-2感染、败血症、HLH和细胞因子休克相关的死亡。

Kanneganti说，“这些研究结果将TNF-α和IFN-γ诱导的炎症细胞死亡与COVID-19联系起来。这些结果还表明针对这种细胞因子组合的疗法可能不仅是针对COVID-19而且还是针对其他几种与细胞因子风暴相关的致命疾病的候选方案。”

论文共同第一作者、Kanneganti实验室研究员Rajendra Karki博士补充道，“我们很高兴能将这些点连接起来，以了解TNF-α和IFN-γ如何触发PANoptosis。事实上，了解PANoptosis如何导致疾病和死亡对于确定治疗方法至关重要。”

重新定义细胞因子风暴

基于这一基础研究，Kanneganti和她的同事们提出了细胞因子风暴的定义，将细胞因子通过PANoptosis介导的炎症细胞死亡置于这一过程的中心。这些作者指出，PANoptosis会导致更多细胞因子和炎症分子的释放，从而加剧全身性炎症。

Kanneganti说，“我们通过确定负责启动这一过程的关键因子，解决了细胞因子风暴之谜中的一个重要环节，从而鉴定出一种利用现有药物的独特组合疗法。这些药物已用于临床，挽救生命。”