基于多能干细胞的细胞疗法的未来与挑战！

诸如胚胎干细胞（ESCs）和诱导多能干细胞（iPSCs）等人类多能干细胞或能为科学家们开发治疗难治性疾病和损伤的细胞疗法提供前所未有的机会，如今ESCs和ipsCs都已经用于临床试验中；然而研究人员仍然遭遇到了限制这些干细胞使用的实际问题，包括其固有的致瘤特性、免疫原性和异质性等。近日，一篇刊登在国际杂志Cell Stem Cell上题为“Pluripotent Stem Cell-Based Cell Therapy—Promise and Challenges”的综述报告中，来自日本京都大学等机构的科学家们就回顾了20年来旨在克服上述三项困难的研究进展。

致瘤性

多潜能干细胞(PSCs，pluripotent stem cells)的一个重要优势就是其拥有无限增殖的潜力，因此，如今我们就能为移植准备数十亿个多种多样的人类细胞。然而这一特性或许也是一把双刃剑，如果细胞在移植后仍然不断增值的话，其就会导致肿瘤形成，我们可以考虑三种致瘤的情况，首先如果未分化或/和未成熟的细胞保留在已经从人类PSCs分化的最终细胞产品中，畸胎瘤和肿瘤或许就会因为不正确的模式而出现；其次，如果重编程因子在诱导多能干细胞一直保持活性的话，其可能就会促进肿瘤的发生；第三，致瘤性或许是因为体外培养PSCs期间所发生的基因突变所诱发的。

图片来源：Shinya Yamanaka. Cell Stem Cell (2020) doi:10.1016/j.stem.2020.09.014

免疫原性

免疫排斥是细胞治疗过程中另一个关键问题，由患者自身细胞所衍生的iPSCs（诱导多能干细胞）或能为利用诱导多能干细胞进行自体移植提供前所未有的机会，然而，自体iPSCs的免疫原性一直以来在科学界都存在争议；2011年研究者Zhao指出，来自C57/BL6 (B6)小鼠机体的iPSCs当皮下移植到B6小鼠体内时往往不能产生畸胎瘤，在畸胎瘤确实形成的情况下，研究者观察到了排斥的迹象，比如T细胞的的过滤等；相比之下，B6衍生的胚胎干细胞能在没有T细胞浸润的情况下产生畸胎瘤，研究者将自体ipsCs这种明显的免疫原性归因于异常的基因表达。

最近有研究人员就提出，线粒体的新发突变或许能作为自体iPSCs新表位的一个潜在来源，然而，自体iPSCs的免疫原性目前并未得到其它研究成果的支持；研究者Araki等人利用B6小鼠产生了多种胚胎干细胞和iPSCs细胞系，并能将其分化为皮肤和骨髓组织，当将这些分化的细胞移植到B6细胞后，研究人员并未观察到其二者在移植或T细胞浸润方面的差异。研究者Guha等人进行了类似的实验，并在体外和体内研究中都没有检测到同源ipsC衍生分化细胞的免疫原性。

异质性

PSCs共享了相同的两个特性：多能性和无限增殖的能力，然而每个PSC细胞系都与另一个细胞系并不完全相同，每个细胞系在形态、生长曲线、基因表达及分化为多种不同细胞系的倾向上都是不同的，这种异质性或许是下游应用的一个障碍，包括细胞疗法等。

人类多能干细胞在细胞疗法和其它应用方面的潜力是非常巨大的，目前超过14种疾病和损伤的细胞疗法都已经或即将进入临床试验阶段。人类多能干细胞（hPSC）技术更为复杂的应用也在不断稳步推进，这其中就包括从来自白血病和其它血液障碍的PCSs分化为造血干细胞、制造肝脏类器官用于治疗肝衰竭、制造肾脏类器官用来治疗肾脏衰竭。尽管研究人员已经从这个角度讨论了将基于人类诱导多能干细胞的产品带来患者的主要挑战，但还有几个令人鼓舞的成功案例激励着很多科学家们不断采取行动，如今研究人员正在利用高端的研究手段来克服剩余的障碍；比如开发诸如器官芯片模型等敏感的体外系统来预测致瘤性，以及识别能减少异质性的因子等，研究人员坚信在不久的将来将能利用更多新技术来帮助改善全世界患者的治疗。