染色体畸变是导致出生缺陷的主要原因，其新生儿发病率约为2%。染色体畸变可导致染色体异常综合征，分为常染色体非整倍体综合征、性染色体非整倍体综合征、5～10M以上大片段缺失/重复综合征和染色体微缺失/微重复综合征。而常规NIPS的筛查目标只包括T21、T18、T13三大染色体非整倍体综合征，仅占染色体畸变的35%-40%。通常，在1岁之前诊断出的大约15％的先天性异常是由染色体异常引起的。染色体芯片（CMA）可在全基因组范围内同时检测多种染色体不平衡以及微缺失/微重复。扩展性无创产前筛查NIPS也可以在产前把染色体的微缺失和微重复(>5Mb)都筛选出来。那么，对于高危妊娠，是应该建议先做一个无创的全染色体的筛查，再视情况做有创的芯片检测，还是直接选择侵入性的芯片检测？
为了探讨高危妊娠中扩展性NIPS和CMA的应用，香港中文大学妇产科学系团队与国内三家产前诊断中心合作开展了一系列深入的研究，不久前在Ultrasound?in?Obstetrics?&?Gynecology上发表了题为“Clinical utility of expanded noninvasive prenatal screening and chromosomal microarray analysis in high risk pregnancies”的文章。作者收集了2015年1月至2019年11月期间的943例高危单胎妊娠病例，并对其中的774例非性染色体异常的高危单胎妊娠样本进行了回顾性分析。
高危妊娠定义：
· 孕龄高风险，35岁以上
· 有胎儿超声结构异常
· 唐筛高风险患者
· 有染色体结构异常家族遗传史
该研究的关键性发现及其临床意义：
· 774例的高危产妇均进行了扩展性NIPS和CMA检测。NIPS阳性率是71%（550/774），其中常见三体有248例，罕见非整倍体133例，非平衡易位159例，另有10例是存在多条染色体异常。相较之下，CMA阳性结果占39.8%（308/774），其中常见三体有175例，罕见非整倍体12例，非平衡易位114例，多条染色体异常是6例，还有1例三倍体。扩展性NIPS和CMA对T21检测的一致性较高（81.1%），其次是T18（59.6%）和T13（25%）。但罕见非整倍体的一致性较低（7.5%），提示扩展性NIPS结果的假阳性率较高。
· 扩展性NIPS报道的159例非平衡易位阳性样本中，有111例是CNV≥5Mb，24例CNV＜5Mb。而CMA检测阳性的114例非平衡易位样本中，61例CNV＜5Mb，27例CNV≥5Mb。表明NIPS能检测较大的拷贝数变异，而CMA可检到更多较小的拷贝数变异。
· 在111例CNV≥5Mb的NIPS阳性病例中，只有37例（33.3%）与CMA结果一致，而CNV<5Mb的NIPS阳性结果中，41.7%（10/24）与CMA结果一致。相比之下，CNV<5Mb的NIPS阳性结果与CMA结果一致性更高，这可能是由于现有的扩展性NIPS技术已对检测常见的微缺失/微重复综合征做了优化，而这些综合征的致病性CNV片段一般小于 5Mb。但是总体上，扩展性NIPS对于CNV的检测假阳性率仍然较高。
· 在NIPS结果为阴性或者无法报告结果的病例中，染色体畸变发生率可高达1/17。
· 另外，CMA可在76例（9.8%）样本中有额外的发现，而这些结果并未在NIPS中报告，包括LOH、UPD和三倍体（占总体的1.4%），而扩展性NIPS无法检测到这些异常。
该研究的结论：
NIPS虽然已广泛用于筛查常见非整倍体，但是否对所有染色体异常都进行扩展性NIPS检测仍存在争议。对于常见非整倍体风险较高的人群，如高龄产妇或血清筛查阳性的高危孕妇，标准NIPS可以作为筛查常见三体的一种选择。但是，CMA可全面检测基因组的染色体异常，相较于扩展性NIPS，CMA更适合用于高危妊娠人群的产前检测。
参考：
Clinical utility of expanded noninvasive prenatal screening and chromosomal microarray analysis in high risk pregnancies.
Ultrasound Obstet Gynecol 2020 Mar 21;[Epub ahead of print] PMID:32198896Zhu X,Chen M,Wang H,Guo Y,Chau MHK,Yan H,Cao Y,Kwok YKY,Chen J,Hui ASY,Zhang R,Meng Z,Zhu Y,Leung TY,Xiong L,Kong X,Choy KW