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【Nature】全面阐述：精神障碍之间隐藏的联系

【Nature】全面阐述：精神障碍之间隐藏的联系

2020-05-16

在2018年，精神病学专家奥莱格·普拉纳·里波尔（OleguerPlana-Ripoll）就全力解决一个有关精神障碍的令人疑惑的事实。他了解到许多个体都多种症状，例如焦虑和抑郁，或者称精神分裂症和双相情感障碍。他想要找出一种以上的诊断有多普遍，于是他找出了包含大约590万丹麦公民的医药细节的数据库。他所找到的数据让他自己很是吃惊，不论症状有多明显，每一种单一的精神疾病都会使病人易患其他精神疾病，普拉纳·里波尔表示，“我们都知道共患病是非常重要的，但我们没想到能发现所有配对的关联。”这项研究解决了一个困扰研究人员100多年的基本问题：精神疾病的根源是什么？为了找出这个答案，研究人员找出了过去10年里通过对基因、大脑活动和神经解剖学的研究积累的大量数据。他们发现的证据表明，许多看似不同的疾病，如精神分裂症和自闭症，都是由相同的基因造成的，而且大脑决策系统的改变可能与许多情况有关。研究人员也在彻底地重新思考我们大脑是如何出错的理论。精神疾病可以分为不同的、离散的类别，如“焦虑”或“精神病”，这种观点在很大程度上已经被证明是错误的。相反，疾病之间相互交织，没有严格的分界线——正如普拉纳·里波尔的研究清楚地证明了这一点。目前，研究人员正在尝试了解构成这一精神病理学谱的生物学基础。研究人员得出一个新的理论，也许精神疾病有多个方面，因此，根据一个人每个方面的得分情况，他可能比其他人更容易患上某些疾病，另一种更为激进的观点是，一般来说，单一因素会让人们患上精神疾病：他们患上哪种疾病是由其他因素决定的。尽管多维度的概念被研究人员更广泛地接受，但这两种观点都受到了重视。尽管细节仍然模糊，但大多数精神病学家都认为有一点很明确：旧的将精神障碍分类成整齐的框架的系统是行不通的。研究人员也希望，从长远来看，用以生物学为基础的框架来取代这个框架，会导致新的药物和新的治疗方法的出现。例如，研究人员致力于揭露关键基因、大脑区域、与精神病理学相关的神经学过程，并以治疗为目标。麻省理工学院和哈佛大学建桥分校的史蒂文·海曼（StevenHyman）表示，尽管要达到这个目标可能还需要一段时间，“如果这一领域真的奏效，我将长期持乐观态度。”混乱的局面最直接的挑战就是如何诊断患者，自从20世纪50年代以来，精神病学专家已经使用了一本详尽的名为《精神障碍的诊断和数据统计手册》（DSM）的书，目前已是第五版。这本书列举了所有公认的疾病，从自闭症和强迫症到抑郁症、焦虑症和精神分裂症。每一种都是通过症状来定义的，固有的假设是每一种精神障碍都是不同的，而且产生的原因也不同。然而，甚至在2013年DSM-5出版之前，许多研究人员都认为这种方法是有缺陷的。帮助撰写第五版手册的海曼表示，“每一个临床医生可能都会告诉你，患者没有读过DSM了，也不符合DSM。”很少有病人符合每一套标准，相反，人们通常有来自不同疾病的混合症状。即使有人有相当明确的抑郁症诊断，他通常也有其他例如焦虑等的疾病症状。费城宾夕法尼亚大学的神经精神病学家泰德·萨特斯威特（TedSatterthwaite）表示，“如果你有一种疾病，你很有可能也会有其他疾病。”这意味着临床医生划分精神障碍的方法是错误的，精神病学家试图通过将疾病分为更精细的亚型来解决这一问题。萨特斯威特说，“如果你看到DSM随着时间推移的演变方式，这本书会变得越来越厚，”但是，问题仍然存在，亚型仍然不能很好地反应许多患者的症状群。因此，，世界上最大的心理健康科学基金——美国国家心理健康研究所改变了它资助研究的方式。从2011年开始，它开始要求根据一个名为“研究领域标准”（ResearchDomainCriteria）的项目，对疾病的生物学基础（而非症状）进行更多研究。此后，研究人员对精神病理学的生物学基础进行了大量研究，重点放在遗传学和神经解剖学等领域。但如果研究人员希望揭开精神病理学的神秘面纱，他们仍有很长的路要走：关键的发现就是精神病理学到底有多复杂。有争议的集群从临床上来讲，症状跨越疾病的证据越来越多了，因为人们通常有不止一种疾病。因此，尽管情绪改变或推理障碍等个体症状可以被可靠地诊断出来，但将患者分配到“双相情感障碍”这样的整体诊断是困难的。即使看似分离的疾病也是有联系的，在2008年，在国王大学伦敦精神病机构的遗传学家安吉利卡·罗纳德（AngelicaRonald）和她的同事发现，自闭症和注意力缺陷多动障碍（ADHD）重叠了。罗纳德表示，“同时，你不能同时被诊断出这两种情况，这是因为DSM在更早期版本的一条规则。但罗纳德和她的团队发现，自闭症和ADHD的特征有很强的相关性，并且部分受基因控制。此外，似乎有一系列症状跨越了疾病的界限，一个2018年的研究检查了被诊断患有严重抑郁症、恐慌症或创伤后应激障碍（PTSD）的人，研究人员根据志愿者的症状、认知功能和大脑活动进行评估。他们发现，受试者分成六组，其特点是情绪不同，例如‘紧张’和‘忧郁’。这些小组跨越了三个诊断类别，就好像诊断类别根本不存在一样。许多人都认为现在的诊断分类是错误的，问题是，以生物学为指导，精神病的诊断和治疗应该是什么样的？多个维度一个突出的模型是，每个人都有许多不同的神经心理特性或“维度”。每个特性都决定了我们对特定类型疾病的敏感性。例如，有些人可能容易患上焦虑症等情绪障碍，但不会患上精神分裂症等思维障碍。一些精神病学家准备去重新构建他们的纪律与维度的思想，在20世纪10年代早期，有人推动从DSM-5中消除障碍类别，转而采用建立在个体症状的“维度”方法。然而，这一尝试失败了，部分原因是由于医疗资金和病人护理是围绕DSM的类别建立起来的。然而，其他疾病的分类也已经转向维度了。在2019年，世界卫生大会批准了最新的国际疾病分类（也称为ICD-11），其中一些精神病理学是使用维度症状，而非类别进行新的分类。维度假设的挑战是显而易见的：有多少个维度，分别是什么？萨特斯威特称之为“一个非常大的问题”。一个过去10多年得到很多研究支持的流行理论，认为只有两个维度。第一个包含所有的‘内化’障碍，例如抑郁症，主要的症状影响了一个人的内部状态。这和‘外部化’障碍形成反差，‘外部化障碍’有多动症和反社会行为，其中一个人对世界的反应被影响了，如果有人被诊断出有2种或2种以上的疾病，研究表明这一疾病可能来自同一类别。但是，将大量脑成像数据与机器学习相结合的研究发现了不同的数字——甚至在同一个实验室进行的研究中也是如此。去年萨特斯威特和他的团队发表了一项针对1141名有内化症状的年轻人的研究，并发现他们可以根据大脑结构和功能分为两组。2018年，萨特斯威特领导了一项类似的研究，确定了四个维度，每个维度都与大脑连接的不同模式相关。 一些团队研究大脑区域之间的连接强度，以确定大脑功能是否与特定诊断相关。海曼说，最终，DSM的未来版本可能会有专门针对每个维度的章节。它们可以列出每一种疾病的集群，以及它们的症状和任何来自潜在生理学和遗传学的生物标记。两个有相似症状但有不同突变或神经解剖改变的人可以得到不同的诊断和治疗。在基因中这种未来方法的一个支柱是更好地理解精神疾病的遗传学。在过去的十年里，对精神病理遗传学的研究已经发展到足以得出有力结论的地步。研究表明，没有一个单独的基因对精神病的风险有多大的贡献，相反，数百个基因每个都有一个小的影响。2009年的一项研究发现，数以千计的基因变异是精神分裂症的危险因素。许多人还与双相情感障碍有关，这表明一些基因与这两种疾病有关。这并不是说所有的大脑疾病都与同一个基因有关：远非如此。由波士顿马萨诸塞州总医院遗传学家本杰明·尼尔（BenjaminNeale）和都柏林三一学院精神病学家艾登·科尔文（AidenCorvin）领导的一个研究小组在2018年发现，癫痫和多发性硬化等神经疾病在基因上与精神分裂症和抑郁症等精神疾病不同（见“精神地图”）。  这些研究都着眼于最容易发现的常见变异。最近的一些研究集中在极为罕见的变异上，这确实表明了疾病之间的遗传差异。一项针对12000多人的研究发现，精神分裂症患者的超罕见突变率异常高，而且这些突变往往是一个人独有的。结果是一团糟。很难预测哪些风险因素会跨越条件。尼尔表示：“其中一些在精神病理学上有广泛的共同点，而另一些则对一种或几种形式的精神病理学更为具体。”p系数一些精神病医生提出了一个激进的假设，他们希望能允许他们理解混乱。如果疾病有共同的症状，或者共同发生，如果许多基因与多种疾病有关，那么也许有一个单一的因素使人们容易患上心理病理学。2012年，芝加哥大学公共卫生专家本杰明·拉希（BenjaminLahey）首次提出了这一想法。拉希和他的同事研究了11种疾病的症状。他们用统计学来检验这个模式是否能最好地用三个不同的维度来解释，或者用这三个维度加上“一般”的倾向来解释。如果将一般因素考虑在内，该模型的效果会更好。第二年，这一假设得到了北卡罗莱纳州达勒姆杜克大学（DukeUniversity）夫妻心理学家艾夫沙洛姆·卡斯皮（AvshalomCaspi）和特丽·莫菲特（TerrieMoffitt）的更多支持，并得到了一个吸引人的名字。他们使用了1037人的长期研究数据，发现症状的大部分变化可以用一个单一的因素来解释。卡斯皮和莫菲特称之为“p因子”。自2013年以来，多项研究复制了他们的核心发现。卡斯皮和莫菲特很清楚，p因子不能解释一切，也没有对其潜在的生物学进行猜测，只是推测一组基因可能介导了它。也有人提出p因子是一种心理病理学的普遍倾向，但其他因素——压力体验或其他基因改变——会促使一个人出现不同的症状。但如果这是真的，它有一个惊人的含义：可能有一个单一的治疗目标的精神障碍。已经有迹象表明，全身治疗和靶向治疗同样有效。2017年的一项研究随机分配患有焦虑症（如恐慌症或强迫症）的患者接受针对其特定疾病的治疗或一般治疗。两种疗法都同样有效。找到p因子的生理学基础将是基于它的治疗的第一步，但只有在过去几年，研究人员在遗传和神经解剖数据中发现了它的暗示。例如，一项对英国人群心理病理遗传学的研究发现了一种“遗传p因子”——一组基因中存在导致心理病理风险的变异。同时，其他研究小组也在寻找一种发生在多种精神病理学中的神经解剖学变化。结果很有趣，但却自相矛盾。一项对六种精神病理学的研究发现，大脑灰质在三个参与情绪处理的区域收缩：背侧前扣带回、右侧岛叶和左侧岛叶。但是，现在哈佛医学院和马萨诸塞州贝尔蒙特市麦克莱恩医院的临床心理学家阿德里安·罗默（AdrienneRomer）随后的研究，确定了一个完全不同的三个区域，其作用包括管理基本的身体功能和运动——脑桥、小脑和部分皮层。理解这一点的一个关键可能是关注大脑的执行功能：通过计划、注意和抵制诱惑来调节行为的能力，这依赖于大脑的许多区域。罗默和萨特斯威特在一系列心理病理学中独立地发现了执行功能的紊乱，怀疑这些紊乱可能是p因子的基础。大多数科学家同意，需要的是更多的数据，许多人仍然不相信这种简单的解释。尼尔说：“我不太确定这就是比赛的结果。”尼尔表示，至少在基因水平上，仍有许多疾病，如创伤后应激障碍和广泛性焦虑症，人们对此知之甚少。海曼说，所有这些广泛的假设都为时过早。“我认为现在应该进行更多的实证研究，而不是宏大的理论化。”（转化医学网360zhyx.com）参考：https://www.nature.com/articles/d41586-020-00922-8

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【Nature】世界首次！中国两名男子率先接受了开创性的心脏病干细胞治疗，成功康复！

【Nature】世界首次！中国两名男子率先接受了开创性的心脏病干细胞治疗，成功康复！

2020-05-15

实施这项手术的心外科医生表示，中国的两名男子是世界上首批接受“重新编辑”干细胞的心脏病实验性治疗的人，并在一年后成功康复。在2019年5月份，外科医生告诉《自然》杂志，这两名男子被注射了来自诱导多能干细胞中提取的心肌细胞，这是多能干细胞技术在治疗受损心脏方面的首次临床应用。目前还没有结果公布出来，因此没有参与到这项研究工作的研究人员提醒称，目前没有方法证实这项治疗是否有效，包括报道出的好转是由于诱导多能干细胞胞还是仅仅由于伴随治疗中的心脏搭桥。但南京鼓楼医院的外科医生王东进向《自然》杂志详细地叙述了手术的过程与病人的情况。其中一名男子韩大勇，是一名55岁的来自中国东部扬州的电工，他在接受心脏搭桥手术的同时接受了治疗，他本人对手术结果特别满意，手术前，大勇表示自己很累，经常喘不过来气。现在他可以散步、爬楼梯，睡个通宵了，他表示手术效果超出了他的预期。南京生物技术公司（帮助治疗）的负责人王嘉显表示，研究小组计划在今年晚些时候公布这两名患者的研究结果，他们在研究中使用心肌细胞进行治疗。他们已经获得批准将研究范围扩大到另外20名患者。这项在中国进行的试验并不是唯一正在进行中的试验，该试验已被列入全球临床测试登记册，在2020年1月份，日本一名心脏外科医生YoshikiSawa将用于治疗心脏病的多能干细胞衍生的心肌细胞引入一位心脏病患者体内，当时媒体报道是世界首例，日本的研究小组正在使用一种代替性方法，即把细胞片移植到心脏上，而不是注射到器官中。肌肉变形几十年以来，研究人员一直在尝试使用成人干细胞来治疗心脏病，心脏病是世界范围内导致死亡的的主要原因，他们希望干细胞一旦进入到心脏上，就会变为肌细胞。但在对人进行的试验没有结果后，研究人员转向了诱导多能干细胞，多能干细胞是通过诱导成体细胞恢复到胚胎样状态而形成的，从胚胎状态它们可以发育成其他类型的细胞，例如心肌细胞。与使用胚胎干细胞（也可以分化为许多其他细胞类型）相比，使用多能干细胞在伦理上不那么麻烦。在啮齿动物和猴子身上的证据表明，将多能干细胞衍生的心肌细胞直接引入心脏，确实能够让肌肉组织再生，并改善器官的功能。研究人员希望在人类身上进行的第一次试验也能揭示同样的结果。德国哥根廷大学医学中心的药理学家沃尔夫兰·休伯图斯·齐默尔曼（Wolfran-HubertusZimmermann）表示，“这真是非常激动人心的时刻。”首次在人体测试听起来很有前景，但因为研究人员没有发表他们的结论，所以无法确定这种治疗是否有效。除了在日本正在进行的多能干细胞试点实验外，法国和美国还计划进行其他几项研究。齐默尔曼还计划在德国进行一项研究。但是对于心肌细胞如何修复心脏，以及引入心肌细胞的最佳方式是直接注射还是移植，研究人员存在分歧。西雅图华盛顿大学的病理学家查尔斯·莫里（CharlesMurry）表示，“我们将在接下来的五年里可以看到大量有趣的试验，我们都不知道答案将会是什么，只能让患者告诉我们这一答案了。”他也计划给病人的心脏注射细胞。安全第一莫里表示，中国正在进行的一项试验出乎了许多人的意料，许多人都不知道中国的研究人员已经克服了这一领域的最大的挑战之一，即产生大量多能干细胞衍生的心肌细胞的能力，这些心肌细胞的纯度足以在人体中使用。这需要大量的时间和精力，所以很少有公司或研究机构成功地做到了这一点。王嘉显表示，他的公司已经研发这种细胞大约4年时间了。王东进告诉《自然》，他在两名患者受损的心脏组织周围注射了大约一亿个心肌细胞，这些细胞是从一位健康成人捐赠的细胞中提取出来的多能干细胞。与此同时，这两名患有严重心脏病的男子接受了冠状动脉搭桥手术，将身体其他部位的血管移植到动脉上，以改善血液流动。王东进表示，他的目标就是去评估细胞注射的安全性，当病人的心脏功能在手术后显著改善的时候，他也备受鼓舞。这两个患者都没有发展成肿瘤，出现肿瘤可能是使用多能干细胞的风险。为了避免身体攻击心肌细胞，王表示，两个患者都服用了免疫抑制剂药物，其中一个患者服用了一个月，另一个患者在一周后由于副作用不得不停止服用。两名男子都在手术后不到一个月就出院了。王东进表示，手术的整个过程没有出现持续性的心率失常，齐默尔曼表示，这是一个信号，表明它是安全的，尽管还需要在更多患者中进行实验从而最终确定。但这种治疗的表面安全性也可能通过研究小组报告使用的低剂量细胞来解释。莫里补充到，病人报道的健康益处不能单独归因于重新编辑的细胞，因为他们还接受了冠状动脉旁路手术。“如果你做了两件事导致患者病情好转，不能说的清楚是哪一件事导致的。”最佳方法研究人员在将心肌细胞引入心脏的最佳方法仍存在分歧，与移植细胞相比，注射干细胞的侵入性通常要小一些，因为它不需要手术，尽管中国的病人做过心脏搭桥手术。注射的支持者还认为，在动物实验中，用这种方法可以使组织更好地融入到心脏中，并产生新的肌肉。但巴黎大学的心脏外科医生菲利普·梅纳什（PhilippeMenasche）表示，注射会在多个位置刺穿器官，这可能会损伤组织。这一方法不容易重复实施，因为这些细胞是随机注射的，有时候会聚集在一起，这会导致心脏的不规律跳动。王东进说，他的患者经历了短暂的不规律跳动，但并不是持续性的。在1月份，大阪大学的心脏外科医生YoshikiSawa进行了第一次替代手术的临床试验；从健康供体中提取的一亿个心肌细胞移植到患者的病变心脏组织上。Sawa表示，病人在几天内就出了重症监护室了。他计划在另外8名患者身上进行这项手术。在动物身上的研究表明，与注射相比，更多的细胞在移植成片状或斑块后能够存活下来。但研究也发现，这种移植的细胞并不与心脏同步搏动。“如果你在表面打上一块补丁，它就会自动前进。它无法与心肌的其他部分连接并保持同步，”默里说。研究人员对移植细胞的工作原理也存在分歧。动物研究表明，它们可能不会生成新的肌肉，而是分泌能使现有心脏组织恢复活力的生长因子，这一过程被称为旁分泌效应（paracrineeffect）。梅纳什计划在人体上进行试验，只引入细胞分泌的蛋白质。在人体中测试这一点。齐默尔曼计划测试细胞外支架支持的细胞块是否产生新的肌细胞。齐默尔曼认为，如果证明注射和移植都有效，那么它们将会很有用。注射更有可能帮助那些最近经历过心脏病发作的病人，这些病人可能不适合做手术，而对于那些在注射细胞可能无法存活的组织中有慢性瘢痕的病人，可以使用贴片。他表示：“肯定不会出现这样的情况，即其中一种方法将是唯一有用的方法。没有一种方法是放之四海而皆准的。”参考：https://www.nature.com/articles/d41586-020-01285-w

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2019年张江国家自主创新示范区专项发展资金

2019年张江国家自主创新示范区专项发展资金

2019-11-29

上海怡豪生物科技有限公司获得2019年张江国家自主创新示范区专项发展资金支持。

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国内又一CAR-T临床试验获批，全球CAR-T细胞疗法临床试验情况梳理

国内又一CAR-T临床试验获批，全球CAR-T细胞疗法临床试验情况梳理

2018-07-18

6月27日，CNDA批准明聚生物CAR-T产品JWCAR029的IND申请，这是国内首个获准临床的CD19靶向CAR-T产品。借此机会，笔者简单梳理了当前CAR-T疗法的临床试验情况。CAR-T细胞免疫疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）是目前肿瘤治疗领域最具颠覆潜力的新兴技术之一，相较其他肿瘤治疗方法，如手术切除、放化疗、小分子靶向药物、单抗药物以及造血干细胞移植等，具备更“精准”、更“灵活”、更

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